NAPOLI. Una nuova scoperta potrebbe contribuire a spiegare perché la carenza di alfa-1-antitripsina abbia manifestazioni molto diverse da paziente a paziente. A individuare un possibile nuovo meccanismo è stato un gruppo di ricercatori dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (TIGEM) di Pozzuoli, in uno studio guidato da Nunzia Pastore e pubblicato sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy del gruppo Nature.
La ricerca ha evidenziato che la mutazione responsabile della forma più grave della malattia non agisce soltanto sul fegato e sui polmoni, ma può interessare anche l’intestino. In particolare, la proteina mutata può accumularsi nelle cellule di Paneth, coinvolte nella difesa della mucosa intestinale e nell’equilibrio del microbiota.
La carenza di alfa-1-antitripsina è una malattia genetica rara legata a mutazioni del gene SERPINA1. La proteina prodotta da questo gene svolge un ruolo importante nella protezione dei tessuti dall’azione degli enzimi infiammatori.
Nella forma più grave, la proteina mutata, conosciuta come alfa-1-antitripsina Z o ATZ, tende ad accumularsi all’interno delle cellule, provocando soprattutto danni al fegato. La ridotta disponibilità della proteina nell’organismo può inoltre contribuire alle complicanze polmonari.
Il gruppo del TIGEM ha osservato che la stessa proteina anomala può accumularsi anche nell’intestino, in particolare nelle cellule di Paneth, situate nelle cripte intestinali. Queste cellule producono, tra le altre sostanze, il lisozima, una proteina con funzione antimicrobica fondamentale per l’equilibrio della mucosa intestinale.
Secondo i risultati dello studio, l’accumulo della proteina mutata altera il funzionamento delle cellule di Paneth e la secrezione di lisozima.
Nei modelli analizzati, queste modifiche sono state associate a cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale e a una maggiore predisposizione all’infiammazione. Gli stessi fenomeni sono risultati collegati anche a un aggravamento del danno epatico.
Il dato rafforza quindi l’ipotesi di un ruolo dell’asse intestino-fegato, cioè della stretta relazione biologica tra ciò che avviene nell’intestino e la salute del fegato.
I ricercatori non si sono limitati ai modelli animali. Lo studio ha coinvolto anche organoidi intestinali ottenuti da cellule staminali pluripotenti di pazienti e campioni di tessuto umano. Negli organoidi sono stati osservati l’accumulo della proteina mutata e cambiamenti molecolari compatibili con quelli già individuati nei modelli sperimentali.
Inoltre, aggregati della proteina sono stati rilevati in una biopsia intestinale di un paziente affetto da carenza di alfa-1-antitripsina e da una patologia intestinale. Si tratta di un primo riscontro nell’uomo del meccanismo individuato dalla ricerca.
La scoperta potrebbe essere importante anche per comprendere la diversa evoluzione della malattia. Non tutti i pazienti con carenza di alfa-1-antitripsina sviluppano infatti le stesse complicanze.
Secondo Nunzia Pastore, responsabile del laboratorio di Meccanismi delle malattie epatiche del TIGEM e coordinatrice dello studio, il coinvolgimento dell’intestino potrebbe rappresentare un fattore modificatore della malattia.
In prospettiva, questo potrebbe aiutare a individuare sottogruppi di pazienti maggiormente esposti a determinate complicanze e favorire una valutazione diagnostica più completa. La ricerca suggerisce inoltre che, in alcuni pazienti con malattie infiammatorie intestinali, potrebbe essere utile valutare anche eventuali alterazioni del gene SERPINA1.
Gli autori sottolineano comunque la necessità di ulteriori studi e di analisi su gruppi più ampi di pazienti prima di arrivare a conclusioni definitive sulle possibili applicazioni cliniche.
Il lavoro del TIGEM aggiunge quindi un nuovo elemento alla comprensione della carenza di alfa-1-antitripsina e individua nell’intestino un possibile organo direttamente coinvolto nei meccanismi della malattia.
L’obiettivo delle prossime ricerche sarà capire meglio quanto questo meccanismo incida sulla diversa evoluzione clinica dei pazienti e se possa contribuire, in futuro, a migliorare la diagnosi e la stratificazione del rischio.
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